Интеллектуальные развлечения. Интересные иллюзии, логические игры и загадки.

Добро пожаловать В МИР ЗАГАДОК, ОПТИЧЕСКИХ
ИЛЛЮЗИЙ И ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫХ РАЗВЛЕЧЕНИЙ
Стоит ли доверять всему, что вы видите? Можно ли увидеть то, что никто не видел? Правда ли, что неподвижные предметы могут двигаться? Почему взрослые и дети видят один и тот же предмет по разному? На этом сайте вы найдете ответы на эти и многие другие вопросы.

Log-in.ru© - мир необычных и интеллектуальных развлечений. Интересные оптические иллюзии, обманы зрения, логические флеш-игры.

Привет! Хочешь стать одним из нас? Определись…    
Если ты уже один из нас, то вход тут.

 

 

Амнезия?   Я новичок 
Это факт...

Интересно

Шквальные порывистые ветры продувают Уральские горы насквозь со скоростью 90 км в час.

Еще   [X]

 0 

Фармакология. Конспект лекций для вузов (Луковкина Аурика)

автор: Луковкина Аурика категория: Медицина

Представляем вашему вниманию книгу содержащую более 80-и конспект лекций по ""

Год издания: 2009

Цена: 89.9 руб.



С книгой «Фармакология. Конспект лекций для вузов» также читают:

Предпросмотр книги «Фармакология. Конспект лекций для вузов»

Фармакология. Конспект лекций для вузов

   Представляем вашему вниманию книгу содержащую более 80-и конспект лекций по "Фармакологии"
   В их числе:
   Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия
   Основные вопросы фармакокинетики
   Взаимодействие лекарственных средств
   Средства для наркоза
   Спирт этиловый
   Снотворные средства
   Противопаркинсонические средства
   Противосудорожные средства
   Средства, влияющие на функции органов дыхания
   Кардиотонические средства
   Рвотные и противорвотные средства
   и многие другие.


Аурика Луковкина Фармакология Конспект лекций для ВУЗов

Лекция 1. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 1)

   Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика.

1. Основные положения фармакокинетики

   II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %).
   Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).
   Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию.
   III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов).
   IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

2. Основные положения фармакодинамики

   I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами.
   II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).
   III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные.
   IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Лекция 2. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 2)

1. Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ

   I. Химическое строение, физико-химические, физические свойства. Свойства лекарственных веществ зависят от их химического строения, наличия активных группировок, формы и размера молекулы. Для взаимодействия вещества с рецептором важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность (что подтверждается различиями в активности стереоизомеров, например, 1– и d-адреналина). Многие количественные и качественные характеристики вещества зависят от их липофильности или гидрофильности, а также степени диссоциации.
   II. Действие лекарственного вещества в зависимости от дозы (количество вещества на один прием) или концентрации влияет на скорость развития эффекта, его выраженность и длительность, а иногда и характер; кроме разовой, используют среднюю, высшую, терапевтическую, суточную и курсовую дозы. Доза может оказаться токсической и летальной; широта терапевтического действия определяется разницей между минимально активной (пороговой) и минимально токсической дозой.
   III. Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией.
   IV. Для развития фармакологического действия имеют значение пол и возраст, а также генетические факторы.
   V. Понятие о хронофармакологии: степень активности лекарственных веществ нередко зависит от времени их применения в течение суток (хронофармакология лекарств).
   VI. Виды взаимодействия лекарственных веществ при их комбинированном применении: фармацевтическое (в составе лекарственной формы), фармакокинетическое (изменение всасывания, транспорта, депонирования, биотрансформации и введение лекарственных веществ при сочетанном применении) и фармакодинамическое (синергизм и антагонизм; их разновидности и значение).

2. Побочное и токсическое действие лекарственных веществ

   II. Органотоксичность лекарственных веществ.
   III. Понятие о тератогенности лекарственных воздействий и эмбриотоксичности.
   IV. Значение генетических факторов в развитии нежелательных эффектов лекарственной терапии, понятие об идиосинкразии.

Лекция 3. Основные вопросы фармакокинетики (часть 1)

   Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

1. Пути введения лекарственных веществ

   Всасывание подавляющего количества веществ происходит в тонком кишечнике, чему благоприятствуют большая площадь всасывающей поверхности кишечника и его интенсивное кровоснабжение.

2. Всасывание

Механизмы всасывания

   2. Фильтрация через поры мембран. Таким образом всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
   3. Активный транспорт с участием транспортных систем клеточных мембран характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента, концентрации и затратой энергии. Таким образом происходит всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.
   4. Пиноцитоз осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли, в которой находится жидкость с захваченными крупными молекулами вещества (так всасывается витамин В12 с внутренним фактором Касла).
   В тонком кишечнике лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Всасывание происходит довольно медленно и зависит от функционального состояния слизистой кишечника, его моторики, рН среды, количественной и качественной характеристик содержимого кишечника.
   Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, то его назначают в специальных лекарственных формах (капсулах, драже), которые растворяются только в кишечнике.
   Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень, где часть их инактивируется или экскретируется с желчью, а лишь затем поступает в общий кровоток. В связи с тем что системное действие вещества развивается только после попадания его в кровоток, откуда оно проникает в ткани, предложен термин «биодоступность». Он отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. При энтеральном введении биодоступность определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер.
   При введении вещества под язык (сублингвально) – в таблетках, гранулах, каплях – всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта. Сублингвально назначают некоторые вещества с высокой активностью, доза которых невелика (нитроглицерин, гормоны).
   Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат как желчегонный препарат), что дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.
   При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (приблизительно 50 %) поступает в кровоток минуя печень. Вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ.
   Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии. Ректально лекарственные вещества назначают в суппозиториях или лекарственных клизмах.
   К парентеральным путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и др.
   Наиболее распространенные парентеральные пути введения – под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее – при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь), в масле или других основах, задерживающих всасывание вещества из места введения.
   При внутримышечном или подкожном введении веществ, обладающих выраженным раздражающим действием, возникают воспалительные реакции, инфильтраты, даже некрозы.
   Внутривенно лекарство вводят обычно медленно. Возможно однократное, дробное или капельное введение. Внутривенно нельзя вводить нерастворимые масляные соединения (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (приводят к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз.
   Внутриартериальное введение позволяет создать в области, кровоснабжаемой данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким образом вводят противоопухолевые вещества и рентгеноконтрастные препараты.
   Интрастернальный путь введения (в грудину) используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, стариков). Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время полостных операций). Ингаляционным путем в организм вводят газообразные летучие соединения и аэрозоли.
   Лекарственные вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально, субокципитально).
   Некоторые препараты (высоколипофильные) всасываются и оказывают резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитроглицерин).

Лекция 4. Основные вопросы фармакокинетики (часть 2)

1. Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование

   Через стенку капилляров большинство лекарственных веществ проходит легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Значительно затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга: их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга почти отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проходят в ткань мозга легко. В основном вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые – за счет активного транспорта.
   Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (эпифиз, задняя доля гипофиза). При некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
   Сложным биологическим барьером является и плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества через плаценту проходят плохо.
   Лекарственные вещества, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы, особенно альбумины. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, так как в них могут задерживаться липофильные соединения.
   Продолжительность нахождения веществ в тканевых депо варьируется в широких пределах. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

2. Химические превращения (биотрансформация и метаболизм) лекарственных веществ в организме

   В биотрансформации лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной локализации, особенно в случаях биотрансформации гидрофильных веществ.
   Выделяют два основных пути превращения лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окислению подвергаются кодеин, фенацетин, аминазин, гистамин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.
   Восстановлению подвергаются левомицетин, хлоралгидрат и нитразепам. Происходит это под воздействием систем нитро– и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.
   Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так происходит метилирование веществ (гистамин, катехоламины), их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол).
   В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуранилтрансфераза, сульфо-, метил-, глутатионил-S-трансферазы и др.
   Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.
   При биотрансформации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени реабсорбируются в почечных канальцах. В результате биотрансформации лекарственные вещества теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.
   В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Лекция 5. Основные вопросы фармакокинетики (часть 3)

1. Пути выведения лекарственных веществ

   Лекарственные вещества, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с желчью и мочой. В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме и не связанные с белками, фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллин, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки.
   Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. Лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем простой диффузии. Это касается липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений, а при кислой – увеличивается выведение оснований. Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются в почечных канальцах. Кроме того, в реабсорбции ряда веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.
   Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция).
   Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.
   Отдельные препараты выводятся слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (никотин, хинин), кишечника, слезными железами (рифампицин).
   Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выводятся многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, анальгетики, никотин, этиловый спирт).
   Для количественной характеристики процесса элиминации (удаления) вещества из организма используется ряд параметров: константа скорости элиминации, период полужизни, общий клиренс.
   Клиренс отражает скорость очищения плазмы крови от вещества. Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.

2. Местное и резорбтивное действие лекарственных средств

   Действие вещества, развивающееся после его всасывания и поступления в общий кровоток, а затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного вещества и его способности проникать через биологические барьеры.
   При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Прямое влияние реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро– или интерорецепторы, поэтому эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (через экстерорецепторы кожи).

Лекция 6. Основные вопросы фармакодинамики (часть 1)

   Основная задача фармакодинамики – выяснить, где и как действуют лекарственные вещества, вызывая те или иные эффекты, то есть установить мишени, с которыми взаимодействуют лекарства.

1. Мишени лекарственных средств

   Выделяют 4 типа рецепторов:
   рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов (Н– холинорецепторы, Г АМКА-рецепторы);
   рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки-вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М– холинорецепторы, адренорецепторы);
   рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулина);
   рецепторы, осуществляющие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточные рецепторы. С ними взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.
   Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество– рецептор», обозначается термином «аффинитет». Способность вещества при взаимодействии со специфическим рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

2. Понятие о веществах-агонистах и антагонистах

   Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.
   Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.
   Если вещество действует как агонист на один подтип рецепторов и как антагонист – на другой, оно обозначается как агонист-антагонист.
   Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы, связываясь с которыми вещества не вызывают возникновения эффекта (белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани); их еще называют местами неспецифического связывания веществ.
   Взаимодействие «вещество – рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из наиболее прочных видов связи – ковалентная связь. Она известна для небольшого количества препаратов (некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является более распространенная ионная связь, типичная для ганглиоблокаторов и ацетилхолина. Важную роль играют вандерваальсовы силы (основа гидрофобных взаимодействий) и водородные связи.
   В зависимости от прочности связи «вещество – рецептор» различают обратимое действие, характерное для большинства веществ, и необратимое действие (в случае ковалентной связи).
   Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору.
   Другой важной мишенью лекарственных веществ являются ионные каналы. Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са2+-каналов с преимущественным влиянием на сердце и сосуды. В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К+-каналов.
   Важной мишенью многих лекарственных веществ являются ферменты. Например, механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простогландинов. Антибластомный препарат метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида-тимидилата. Ацикловир ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.
   Еще одна возможная мишень лекарственных средств – транспортные системы для полярных молекул, ионов и мелких гидрофильных молекул. Одно из последних достижений в этом направлении – создание ингибиторов пропионового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол).
   Важной мишенью многих лекарственных веществ считаются гены. Исследования в области генной фармакологии получают все более широкое распространение.

Лекция 7. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения

1. Химическое строение

   I. Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.
   Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ – степень летучести и т. д.

2. Дозы и концентрации

   Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

3. Повторное применение лекарственных средств Химическое строение

   III. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
   Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты.
   Снижение эффективности веществ при их повторном применении – привыкание (толерантность) – наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата.
   По отношению к некоторым веществам (обычно нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препарата (кокаин, галлюциногены) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными, часто тяжелыми соматическими нарушениями, связанными с расстройством функции многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции.

Лекция 8. Взаимодействие лекарственных средств (часть 1)

1. Основные виды взаимодействия лекарственных препаратов

   Фармакологическое взаимодействие основано на изменении фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.
   Фармацевтическое взаимодействие связано с комбинациями различных лекарственных средств, нередко используемых для усиления или сочетания эффектов, полезных в медицинской практике. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. Это происходит при одновременном назначении двух или более лекарственных средств (фармакологическая несовместимость). Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).

2. Фармакологическое взаимодействие

   I. Фармакокинетический тип взаимодействия может проявляться уже на этапе всасывания вещества, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбентами (активированным углем, белой глиной) или анионообменными смолами (холестирамин), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция и магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта важное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно влиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений.
   Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Например, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание дигоксина. Кроме того, известны примеры взаимодействия веществ на уровне их транспорта через слизистую оболочку кишечника (барбитураты уменьшают всасывание гризеофульвина.
   Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты. Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слои на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств.
   Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, индометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы антикоагулянты непрямого действия, что повышает концентрацию свободных антикоагулянтов и может привести к кровотечению.
   Некоторые лекарственные вещества способны взаимодействовать на уровне биотрансформации веществ. Есть препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин и др.). На фоне их действия биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно.
   Это снижает выраженность и продолжительность их эффекта. Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, противоподагрический препарат аллопуринол повышает токсичность противоопухолевого препарата меркаптопурина.
   Выведение лекарственных веществ также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значения рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше степень ионизации вещества, тем выше его липофильность и тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах. Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используется натрия гидрокарбонат, а для подкисления – аммония хлорид.
   Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может меняться на нескольких этапах одновременно.
   II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов.
   В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании.
   Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).
   Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом он может быть прямым и косвенным.
   Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.
   III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот – протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (физико-химическое взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция связывают пеницилламин.

Лекция 9. Взаимодействие лекарственных средств (часть 2)

1. Фармацевтическое взаимодействие

   Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и (или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства. Несовместимость может быть обусловлена недостаточной растворимостью или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью, возможна нежелательная абсорбция активных веществ. В неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.

2. Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств

   I. Возраст. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим в качестве самостоятельной дисциплины выделилась перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод (за 24 недели до родов и до 4 недель после рождения). Раздел фармакологии, изучающий особенности действия лекарственных препаратов на детский организм, называется педиатрической фармакологией.
   Для лекарственных веществ (кроме ядовитых и сильнодействующих) существует упрощенное правило расчета веществ для детей разного возраста, исходящее из того, что на каждый год ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.
   В пожилом и старческом возрасте замедляется всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, снижается скорость экскреции препаратов почками. Выяснением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.
   II. Пол. К ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские.
   III. Генетические факторы. Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6–8 ч (в нормальных условиях – 5–7 мин.).
   Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин) у лиц с генетической энзимопатией могут вызвать гемолиз. Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием: сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), ненаркотические анальгетики (аспирин, фенацетин).
   IV. Состояние организма. Жаропонижающие средства действуют только при лихорадке (при нормотермии они неэффективны), а сердечные гликозиды – только на фоне сердечной недостаточности. Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции печени и почек, изменяют биотрансформацию и экскрецию веществ. Фармакокинетика лекарственных средств также изменяется при беременности и ожирении.
   V. Значение суточных ритмов. Исследование зависимости фармакологического эффекта лекарственных препаратов от суточного периодизма является одной из основных задач хронофармакологии. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности. Так, у человека действие морфина более выражено в начале второй половины дня, чем утром или ночью.
   Фармакокинетические параметры тоже зависят от суточных ритмов. Наибольшее всасывание гризеофульвина происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток существенно меняются интенсивность метаболизма веществ, функция почек и их способность экскретировать фармакологические вещества.

Лекция 10. Взаимодействие лекарственных средств (часть 3)

1. Основные виды лекарственной терапии

   Профилактическое применение проводится с целью предупреждения определенных заболеваний (дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.). Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины заболевания (так антибиотики действуют на бактерии). Симптоматическая терапия устраняет нежелательные симптомы (например, боль), что оказывает существенное влияние на течение основного патологического процесса. Во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической.
   Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты.

2. Основное и побочное действие лекарственных веществ. Аллергические реакции, идиосинкразия и токсические эффекты

   К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости.
   Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).
   Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:
   тип I (немедленная аллергия) – проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;
   тип II – через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин – агранулоцитоз;
   тип III – комплекс антиген – антитело – комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;
   тип IV – возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.
   Идиосинкразия – атипичная реакция организма на лекарственное вещество. Является одним из видов неблагоприятной реакции на вещества. Токсическое действие наблюдаются при передозировке, отравлениях или накоплении токсических веществ при нарушении их метаболизма (патология печени и почек).
   Тератогенное действие – отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности – первый триместр (3—8-я недели).
   Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). Фетотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.
   Мутагенность – способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Канцерогенность – способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
   Лекарственная несовместимость – неблагоприятные эффекты лекарственных веществ, возникшие при их сочетанном действии.

Лекция 11. Средства для наркоза (общие анестетики, ингаляционные анестетики)

1. Понятие об общих анестетиках

   К общим анестетикам относят вещества, вызывающие хирургический наркоз. Наркоз – обратимое нарушение функций центральной нервной системы, характеризующееся утратой сознания, отсутствием чувствительности и рефлекторных реакций на боль, миорелаксацией. Средства для наркоза применяют для профилактики болевого шока (перед операциями, болезненными манипуляциями), для купирования сильных болей (инфаркт миокарда, боли в родах), возбуждения, судорог. Механизм действия общих анестетиков на молекулярном уровне не выяснен. На клеточном уровне наблюдается угнетение передачи возбуждения между нейронами, снижение электрической активности мозга вплоть до «электрического молчания» при передозировке.
   Общие анестетики в зависимости от путей введения делятся на ингаляционные (диэтиловый эфир, фторотан (галотан), азота закись, метоксифлуран) и неингаляционные (тиопентал натрия, кетамин, пропанидид, натрия оксибутират, пропофол).
   Ингаляционные общие антисептики представлены летучими жидкостями (эфир, фторотан, метоксифлуран) и газами (азота закись), вводятся через дыхательные пути при помощи наркозного аппарата; их концентрацией во вдыхаемой смеси легко управлять.
   Растворы неингаляционных общих анестетиков вводятся чаще внутривенно, иногда внутримышечно, не требуют применения сложной аппаратуры, их концентрацией в организме управлять трудно. Их достоинством является отсутствие в большинстве случает стадии возбуждения.
   Важной чертой общих анестетиков является широта наркотического действия – разница между концентрацией, вызывающей наркоз, и концентрацией, вызывающей паралич дыхательного центра.
   Различные отделы центральной нервной системы (кора, подкорка, спинной мозг, продолговатый мозг) неодинаково чувствительны к общим анестетикам, что определяет стадийность наркоза.

2. Ингаляционные анестетики

   В эфирном мононаркозе различают четыре стадии. Первая стадия обеспечивает выполнение небольших операций. Вторая стадия – стадия возбуждения (делирий) – проявляется дыхательным и речевым возбуждением, расширением зрачков, тахикардией, повышением тонуса скелетных мышц. Третья стадия – стадия хирургического наркоза – делится на четыре уровня (поверхностный наркоз, легкий, глубокий, сверхглубокий). Глубина наркоза на третьем уровне достаточна для проведения операций любой сложности (полная анальгезия, сознание отсутствует, хорошая миорелаксация). На первом уровне зрачок сужен и расширяется по мере углубления наркоза. Роговичный (мигательный) рефлекс исчезает на втором уровне, реакция зрачка на свет – на третьем уровне. Миорелаксация увеличивается от первого к четвертому уровню. Четвертый уровень называется предагональным и свидетельствует о передозировке (широкий зрачок, цианоз, низкое артериальное давление, частый пульс). Четвертая стадия – агональная – требует прекращения наркоза и искусственной вентиляции легких.
   Современный наркоз при длительных операциях начинается с вводного наркоза – внутривенного введения неингаляционного общего анестетика. Это позволяет быстро ввести больного в первый уровень третьей стадии без возбуждения. Далее наркоз продолжают одним из ингаляционных общих анестетиков или их комбинацией. Комбинации общих анестетиков (например, азота закись с фторотаном или эфиром) позволяют снизить концентрацию и уменьшить токсические эффекты общих анестетиков.
   Потенцирование (усиление) главных эффектов общих анестетиков (обезболивающего, миорелаксантного) инъекциями наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, промедол) и миорелаксантов (тубокурарин, панкуроний) позволяет достичь желаемой стадии наркоза при меньших концентрациях общих анестетиков, что еще больше уменьшает их токсический эффект.
   В ходе хирургических манипуляций во время наркоза возможно возникновение нежелательных и опасных вагусных рефлексов – усиление секреции трахеобронхиальных желез, развитие бронхоспазма, рвоты и брадикардии, остановка сердца. Для их предупреждения перед наркозом делают инъекции М-холинолитиков (атропин, скополамин). В последнее время более широкое применение нашел М-холинолитик метацин – он более активен, чем атропин, более удобен, так как, обладая меньшим мидриатическим эффектом, дает возможность следить в процессе операции за изменениями диаметра зрачка. Для целей седации применяют транквилизаторы (диазепам).
   В связи с хорошими наркотизирующими свойствами и безопасностью (не воспламеняются и взрывобезопасны) фторированные углеводороды, особенно фторотан, нашли широкое применение в анестезиологической практике, вытеснив такие известные средства, как хлороформ, циклопропан и др. Хлороформ как средство для наркоза не используется, циклопропан также не находит применения.
   Средства для ингаляционного наркоза: фторотан (галотан), метоксифлуран (ингалан, пентран), энфлуран (эфран), изофлуран (форан), эфир для наркоза, трихлорэтилен (трилен), хлорэтил, азота закись (веселящий газ), циклопропан.

Лекция 12. Неингаляционные анестетики

1. Средства для неингаляционного наркоза

   Кроме вводного наркоза, неингаляционные общие анестетики используются самостоятельно в стоматологии и хирургии для выполнения небольших оперативных вмешательств, болезненных манипуляций с лечебными (перевязка ожоговых ран и т. п.) и диагностическими (катетеризация полостей сердца, бронхоскопия, цистоскопия у детей) целями. При внутривенном введении общих анестетиков возможна остановка дыхания (апноэ), поэтому надо быть готовым обеспечить искусственное дыхание. Пропанидид вводится внутривенно, быстро, через 30 с вызывает наркоз, длящийся 3–5 мин. (ультракороткое действие). Аналогично действует пропофол. Кетамин может вводиться внутривенно и нутримышечно. Наркоз длится 5—15 мин. (короткое действие), характеризуется хорошей анальгезией, но недостаточным угнетением сознания (диссоциативная анестезия), а при выходе из наркоза имеется возможность неприятных галлюцинаций. Тиопентал натрия (производное барбитуровой кислоты) разводится ex tempore и вводится в виде 2,5 %-ного раствора внутривенно, действует в течение 15–30 мин. (короткое действие) и может вызвать ларингоспазм. Раствор натрия оксибутирата вводится внутривенно медленно, наркоз наступает через 40–60 мин. и длится 1,5–3 ч (длительное действие). Является антигипоксантом, может вводиться перорально и в клизме (как снотворное).
   Средства для неингаляционного наркоза:
   барбитураты – гексенал, тиопентал-натрий;
   небарбитуратовые препараты: кетамина гидрохлорид (калипсол, кеталар), мидазолам, пропанидин (сомбревин), предион (виадрил), этолидат (гипокомидат).
   В последние годы для общего обезболивания широко пользуются внутривенным введением различных сочетаний нейротропных средств, стремясь получить так называемую сбалансированную анестезию без использования ингаляционных средств для наркоза. Одним из методов такого общего обезболивания является нейролептанальгезия (применение нейролептика дроперидола в сочетании с анальгетиками – фентанилом и промедолом).
   Другой многокомпонентный метод – атаранальгезия – также предусматривает использование анальгетиков (фентанил, промедол) в сочетании с транквилизаторами (диазепам, феназепам), натрия оксибутиратом, холинолитиками (атропин, метацин) и другими препаратами, причем применяют различные комбинации этих средств.

2. Сравнительная характеристика средств для наркоза


   Таблица 2. Сравнительная характеристика средств для наркоза

Лекция 13. Спирт этиловый

   В медицине этиловый спирт (этанол) используется в качестве антисептического и охлаждающего средства, для лечения отравлений метанолом и как пеногаситель при отеке легких. Наиболее широко применяется 70 %-ный этиловый спирт для обработки кожи и слизистых перед инъекцией, пункцией, разрезом. Экспозиция в течении 2 мин. уничтожает до 90 % кожных бактерий, что достаточно для целей антисептики. Используется спирт для стерилизации шовного материала (шелк, кетгут) и инструментов. Антисептическое действие этанола обусловлено денатурацией белков. На споры этанол не влияет. Алкогольные губки применяются для снижения высокой температуры тела, если противопоказаны антипиретики. Употребление алкогольных напитков приводит к острым отравлениям и развитию алкоголизма.

1. Острое отравление этиловым спиртом

   Действие на центральную нервную систему в начальной стадии острого отравления проявляется психологическим и речевым растормаживанием, повышением настроения, увеличением потребности в общении, пренебрежением к социальным запретам (асоциальные поступки). Далее нарушается координация движений (дизартрия, диплопия, атаксия, потеря позы), наступают спутанность сознания и кома с нарушением дыхания. Такой общеанестетический эффект в медицине не используется из-за узкой широты наркотического действия этанола. Лечение отравления заключается в промывании желудка, проведении искусственного дыхания и гемодиализа в тяжелых случаях.
   Действие на пищеварительную систему: слабые алкогольные напитки (до 10 %) стимулируют секрецию соляной кислоты и повышают аппетит. Более крепкие напитки (свыше 20 %) угнетают секрецию соляной кислоты и активность пепсина. Высокие концентрации спирта (40 % и более) повреждают слизистую оболочку, вызывают защитную гиперсекрецию слизи и спазм привратника.
   Действие на половую активность: этанол пробуждает желание, но нарушает эрекцию у мужчин.

2. Хроническое отравление этиловым спиртом (алкоголизм)

   Действие на центральную нервную систему. При регулярном употреблении алкоголя формируется психическая (пристрастие) и физическая (потребность снятия алкоголем неприятных симптомов похмелья) зависимость. Происходит психическая (интеллектуальная) и физическая (в виде атрофии мышц) дегенерация, что ведет к потере семьи и работы, преступлениям. При лишении алкоголя возможно развитие алкогольного психоза (делирий), в этом случает лечебный эффект оказывают транквилизаторы, ноотропы, нейролептики. Лечение пристрастия осуществляется психотерапевтами, создающими установку на трезвый образ жизни. При помощи дисульфирама можно выработать отрицательный рефлекс на алкоголь. Дисульфирам блокирует окисление этанола на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает чувство страха, боли в сердце, гипотензию, рвоту и др. Таблетки эспераля (пролонгированная форма дисульфирама) вживляются под кожу. При хроническом отравлении возможно развитие невритов и полиневритов.
   Действие на пищеварительную систему и другие органы. При регулярном употреблении спиртного могут развиваться хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца и почек.
   Действие на беременность и плод. Возможны прерывание беременности, нарушение эмбриогенеза (алкогольный синдром плода), замедление роста плода. Алкогольный синдром плода проявляется микроцефалией, умственной отсталостью, повышенной возбудимостью, снижением массы тела и роста, нарушением координации движений, уменьшением размера глазных яблок, укорочением глазной щели, дефектом носовой перегородки.

Лекция 14. Снотворные средства

1. Основные понятия

   К снотворным средствам относят вещества, вызывающие и нормализующие сон. В норме сон состоит из нескольких чередований быстрой (20 мин.) и медленной (90 мин.) фаз. Обе фазы (особенно быстрая) важны для восстановления работоспособности.
   Бессонница может быть возрастной, ситуационной или возникать на почве различных заболеваний. При нарушении засыпания достаточно снотворных короткого действия; при ранних или частых пробуждениях необходимы длительно действующие препараты. Все снотворные подавляют в той или иной степени быструю фазу сна.
   «Идеальное» снотворное средство должно обладать, по крайней мере, следующими свойствами:
   – восстанавливать нормальный (физиологический) сон;
   – быть эффективным и безопасным для разных групп больных;
   – оказывать быстрый эффект;
   – обеспечивать оптимальную длительность сна;
   – не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов;
   – не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.

2. Производные барбитуровой кислоты

   До недавнего времени широко применяли производные барбитуровой кислоты (препараты наркотического типа действия) – фенобарбитал, этаминал натрия, эстимал, барбитал-натрий, циклобарбитал. Вызываемый ими сон по течению отличается от естественного. Они облегчают засыпание, но меняют структуру сна (соотношение быстрого и медленного сна). Нередко отмечаются обилие сновидений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут быть продолжительная сонливость, разбитость, нарушения координации движений, нистагм, отсутствие чувства бодрости. Индукция микросомальных ферментов печени – одна из причин толерантности и возникновения физической зависимости с тяжелым синдромом отмены (бессонница, чувство страха, ночные кошмары, судороги). Большие дозы могут вызывать угнетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение температуры тела, уменьшение диуреза.
   На некоторых больных барбитураты оказывают парадоксальное действие – вызывают вместо успокоения и сна возбуждение. Может наблюдаться эффект отмены – полная бессонница при прекращении приема препарата. Из лекарственных средств в настоящее время исключены барбитал, барбитал-натрий, этаминал натрия, барбамил, циклобарбитал.
   Фенобарбитал действует длительно (сон до 6–8 ч). Выражена способность к кумуляции. В меньших дозах используется как седативное, гипотензивное, а в индивидуально подобранных дозах как противоэпилептическое средство.
   Ввиду активности по отношению к микросомальным ферментам печени применяется для профилактики и лечения гипербилирубинемии новорожденных. Натрия фенобарбитал вводится внутривенно и внутримышечно для купирования судорог.
   Этаминал-натрий (пентабарбитал) – снотворные средней продолжительности действия (до 6 ч). Используется также для дачи наркоза лабораторным животным (внутрибрюшные инъекции).
   Эстимал обеспечивает снотворный эффект до 6–8 ч Циклобарбитал (фанодорм) – до 5–6 ч Явление привыкания называется фанодормизмом.

3. Бензодиазепины

   Сейчас шире применяются производные бензодиазепина – нитразепам, флунитрозепам, триазолам, флуразепам, лоразепам, диазепам. По сравнению с барбитуратами они имеют больший терапевтический индекс (практически не бывает смертельных отравлений), в меньшей степени подавляет быструю фазу сна и активируют микросомальные ферменты печени. Все бензодиазепины обладают снотворной, седативной, анксиолитической, противосудорожной и миорелаксантной активностью. Они способны замедлять психомоторные реакции. По механизму действия снотворные бензодиазепинового ряда в основном сходны с транквилизаторами этого ряда. Все они связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. В последнее время эти рецепторы подразделяют на подгруппы Б3-1 и Б3-2. Полагают, что снотворное действие этих соединений обусловлено более сильным их связыванием с Б3-1-рецепторами. Связывание с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток центральной нервной системы. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации ствола мозга.
   Триазолам – препарат короткого действия (2–4 ч). Показан при нарушении засыпания. Темазепам (метилоксазепам) действует 6–8 ч Кумуляция препарата незначительна. Нитразепам действует на протяжении 8 ч Сон наступает через 30–60 мин. после приема. Способен к кумуляции. Флунитразепам подобен нитразепаму. Используют его также для вводного наркоза и атарактанальгезии.

4. Снотворные средства других химических групп

   Геминестрин (хлорметиазол) по химической структуре является частью молекулы витамина Вь но не обладает витаминными свойствами. Оказывает седативное и противосудорожное действие. Купирует абстинентный синдром.
   Ко всем снотворным развивается толерантность и может сформироваться психическая зависимость.

Лекция 15. Противопаркинсонические средства

1. Механизм развития болезни Паркинсона

   Болезнь Паркинсона характеризуется признаками поражения экстрапирамидной системы мозга в виде ригидности (из-за гипертонуса мышц), тремора и гипокинезии (скованность движений). Такая же симптоматика при поражении базальных ядер мозга (черная субстанция, стриатум), инфекциях, атеросклерозе, лечении некоторыми нейролептиками носит название паркинсонизма. У больных с болезнью Паркинсона, умерших от других причин, обнаруживается низкое содержание дофамина в черной субстанции. Кроме того, у таких больных отмечаются симптомы активации холинергической системы (гиперсаливация). Было выяснено, что дофаминергические нейроны черной субстанции оказывают тормозящее влияние на холинергические нейроны стриатума, которые в свою очередь активируют мотонейроны спинного мозга. При недостатке дофамина растормаживаются (активируются) холинергические нейроны, обусловливая симптоматику заболевания. Соответственно этому лечебный эффект оказывают две группы веществ – дофаминомиметики и холиноблокаторы.

2. Дофаминомиметики

   Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому применяют его предшественник леводопу, которая в центральной нервной системе превращается в дофамин. Часть леводопы разрушается дофодекарбоксилазой, поэтому применяют комбинацию леводопы с ингибиторами этого фермента – карбидопой (синемент, наком) или бенаразидом (мадопар). Это позволяет снизить дозу леводопы и уменьшить ее побочное действие (тошнота, ортостатическая гипотензия, аритмия).
   Усиливает выброс дофамина из терминалей аксонов амантадин (мидантан), обладающий, кроме того, противовирусными свойствами.
   Бромокриптин стимулирует дофамин-рецепторы, является производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Способен угнетать секрецию пролактина и гормона роста.
   Глудантан по механизму действия похож на амантадин, как противовирусное средство используется при аденовирусном конъюнктивите.
   Селегилин (депренил) по химической структуре близок к эфедрину и другим симпатомиметическим аминам, но по действию отличается тем, что является специфическим ингибитором моноаминоксидазы типа Б. Другие ингибиторы моноаминоксидазы, в отличие от селегилина, действуют на моноаминоксидазу типа А или оказывают смешанное действие (на моноаминоксидазу типа А и Б).
   Применение селегилина в качестве антипаркинсонического средства основано на том, что в мозге преобладает содержание моноаминоксидазы типа Б, а ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации в тканях мозга медиаторных моноаминов, в том числе содержания в полосатом теле дофамина. Особенно это выражено при одновременном применении леводопы (L-дофа). Дофаминомиметики в большей степени облегчают гипокинезию, чем ригидность и тремор.

3. Холиноблокаторы

   Из холинолитиков в настоящее время основное применение имеют синтетические препараты. Эти препараты предупреждают тремор и судороги (М– и Н-холинолитики), в меньшей степени – ригидность и почти не влияет на гипокинезию. Из побочных эффектов отмечаются сухость во рту, тахикардия, нарушение аккомодации, запоры, затруднение мочеиспускания. Противопоказаны при глаукоме, тахиаритмиях, гипертрофии простаты. Из холинолитиков применяются циклодол, трипериден (норакин), биприден, тропацин, дидепил.
   Этпенал обладает центральным и периферическим М– и Н-холинолитическим действием и местноанестезирующей активностью. Может использоваться при язвенной болезни желудка.
   Динезин по химическому строению близок к аминазину и дипразину (обладает противогистаминной и ганглиоблокирующей активностью).
   При недостаточной активности одной группы противопаркинсонических средств дофаминомиметики назначают одновременно с холиноблокаторами.
   При лекарственном паркинсонизме, вызванном длительным применением типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны) для лечения психозов, выраженный эффект оказывают холиноблокаторы, а не дофаминомиметики, так как нейролептики блокируют дофамин-рецепторы.

Лекция 16. Противосудорожные средства (часть 1)

   Противосудорожное действие могут оказывать различные вещества, ослабляющие процессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в центральной нервной системе, в том числе барбитураты, бромиды, транквилизаторы. Однако ряд средств выделяется своей специфической противосудорожной активностью и эффективностью при патологических состояниях, сопровождающихся судорожными реакциями (при интоксикациях, инфекционных заболеваниях, травмах центральной нервной системы и др.). Специальное значение имеют противосудорожные средства, эффективные при эпилепсии и применяемые для предупреждения и купирования судорог или соответствующих их эквивалентов при определенных формах этого заболевания.

1. Понятие об эпилепсии и ее формы

   Частота приступов индивидуальна, заболевание имеет прогрессирующий характер. В основе приступа лежит активация нейронов эпилептогенного очага в определенном отделе центральной нервной системы, откуда электрические разряды распространяются на другие структуры мозга.
   Этот очаг может быть врожденным или сформироваться после черепно-мозговой травмы, воспалительного процесса, операции на мозге, опухоли, окклюзии сосудов.
   Противоэпилептические средства угнетают возбудимость нейронов эпилептогенного очага, затрудняют проведение от него разрядов на здоровую ткань мозга, повышая порог возбудимости, снижая лабильность или активируя тормозные процессы.
   Различают следующие основные клинические формы эпилепсии.
   А. Генерализованные формы.
   I. Большие судорожные припадки (grand mal) – потеря сознания и позы, тонико-клонические судороги. Затянувшийся припадок или частые приступы без восстановления сознания называют эпилептическим статусом.
   II. Малые припадки (petit mal) – кратковременная потеря сознания (абсанс) с клоническими судорогами различной степени выраженности.
   III. Миоклонус-эпилепсия – локальные клонические судороги без потери сознания.
   Б. Парциальные формы: фокальная эпилепсия (психомоторные эквиваленты и др.).

2. Механизм действия противоэпилептических препаратов

   Механизм действия противоэпилептических препаратов изучен недостаточно. Отмечают возможность снижения под влиянием этих препаратов возбудимости нейронов эпилептического очага. В последнее время много внимания уделяется изучению роли нейромедиаторов в патогенезе эпилепсии. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих нейромедиаторов или снижение тормозящих нейромедиаторов. В связи с этим изучается вопрос о роли этих медиаторов в механизме действия противоэпилептических средств.
   Специальное внимание уделяется при этом гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в центральной нервной системе.
   Основным современным противоэпилептическим препаратом, действие которого в значительной мере связано с повышением концентрации ГАМК, является вальпроевая кислота (см. Ацедипрол).
   Изучается роль другого тормозного аминокислотного медиатора – глицина (см. Фелбамат).
   С другой стороны, в последнее время стали появляться высокоэффективные противосудорожные препараты, действие которых связано с уменьшением активности центральных стимулирующих нейромедиаторов-аминокислот, главным образом глутамата (см. Ламопериджин).
   Большое значение в механизме действия ряда противосудорожных средств (дифенин, карбамазепин) стали придавать их влиянию на мембранные нейрональные №+-каналы.
   Особым механизмом действия обладает диуретическое средство диакарб, который является ингибитором фермента карбоангидразы. Его применяют преимущественно при малых формах эпилепсии. Имеются указания на противосудорожное действие аллопуринола.
   Применяют противосудорожные препараты длительно и непрерывно. Основные побочные действия – аллергические реакции, токсические (психопатологические, неврологические, гематологические симптомы), метаболические (эндокринные расстройства, анемия) эффекты.

Лекция 17. Противосудорожные средства (часть 2)

1. Классификация противосудорожных препаратов

   II. Производные гидантоина: дифенин.
   III. Производные оксазолидиндиона: триметан.
   IV. Сукциноиды. По химической структуре они являются производными янтарной кислоты и имеют элементы сходства с гидантоинами: этосуксимид, нуфемид.
   V. Иминостильбены: карбамазепин (финлепсин).
   VI. Производные бензодиазепина: клоназепам.
   VII. Вальпроаты (стимуляторы центральных ГАМК-органических процессов): ацедипрол.
   VIII. Ламопериджин (блокатор центральных возбуждающих нейромедиаторных аминокислот).
   IX. Разные противосудорожные препараты: хлоракон (бекламид), метиндион, фелбамат, хлоралгидрат, мидокалм, баклофен, дантролен, тизанидин, миолгин.

2. Действие на организм противосудорожных средств

   Дифенин стабилизирует мембраны, увеличивает выход натрия из клеток, угнетает посттетаническую потенциацию. Эффективен при всех формах эпилепсии, кроме абсансов. Специфически устраняет дигиталисные желудочковые экстрасистолы. В инъекционной форме применяется внутривенно при эпилептическом статусе. При регулярном применении возможные мозжечковые расстройства (атаксия, нистагм, диплопия, головокружения), гиперплазия десен, тошнота, рвота, кожные высыпания. Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, ускоряя собственный метаболизм, метаболизм других веществ – витамина D (остеомаляция), фолиевой кислоты (анемия).
   Фенобарбитал применяется в субгипнотических дозах, повышает поры возбудимости нейронов. Увеличивает время психомоторных реакций. Способен кумулироваться и вызывать зависимость. Активирует микросомальные ферменты печени. При эпилептическом статусе вводят натрия фенобарбитал внутривенно или внутримышечно.
   Натрия вальпроат – карбоксильная кислота с разветвленной цепью. Угнетает ГАМК в центральной нервной системе. Вызывает тошноту, атаксию, сонливость.
   Карбамазепин структурно сходен с имизином. Угнетает возбудимость нейронов, улучшает психическое состояние, замедляет психомоторные реакции. Активирует микросомальные ферменты печени. Иногда усугубляет течение эпилепсии у детей. Возможны диспепсия, сонливость, нарушение кроветворения, аллергия. Является препаратом выбора при некоторых невралгиях (например, при тригеминии).
   Клоназепам взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами, усиливая эффекты ГАМК. Вводят внутривенно медленно при эпилептическом статусе.
   При неправильном применении лекарств возможен рецидив приступов, которые труднее поддаются лечению, поэтому на практике выработаны определенные правила применения противоэпилептических средств:
   • индивидуальный подбор одного препарата в начале лечения;
   • скользящая замена другим препаратом при неэффективности первого;
   • комбинирование препаратов при неэффективности монотерапии;
   • длительное назначение (несколько лет) при хорошем эффекте с постепенной отменой препарата

Лекция 18. Психотропные средства

1. Нейролептики: механизм действия и основные эффекты

   Считается, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой (угнетением) ими дофамин-2-рецепторов лимбической системы головного мозга, что приводит к ослаблению дофаминергической нейропередачи, интенсивность которой (как предполагается) увеличена при психозах. При этом не исключено, что в механизме развития психотропных эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на межнейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и, возможно, других нейромедиаторов.
   Нейролептики классифицируются по химическому строению.
   I. Производные фенотиазина: аминазин (хлорпромазин), трифтазин, алимемазин, пропазин (промазин), левомепразин, метеразин, этаперазин, метофеназат (френолон), фторфеназин, тиопроперазин (мажептил), пинотиазин (пинортил), нерициазин, тиоридазин (сонапакс).
   II. Производные тиоксантена: хлорпротиксен (тарасан).
   Производные бутирофенона: галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол.
   III.. Производные дифенилбутилпипередина: флумпиринен (ИМАП), пимозид (орап), пенфлюридол (сенап).
   IV. Производные дибензодиазепина: азалептин (клозепин).
   V. Производные индола: карбидин.
   VI. Замещенные бензамиды: сульпирид, тиапирид.
   С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антисептическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект – нейролептический синдром (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая межкортикальные области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияет аминазин, левомепразин и тиоредазин, а на дофаминергические – фторфеназин, галоперидол, сульпирид.
   Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что свидетельствует о неодинаковой чувствительности различных дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинергическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект.
   Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (клозепин, лепонекс).
   Нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают более сильной каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов.
   Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептиками, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Они также тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
   Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием при разных путях введения. Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах. Метаболизируются в печени и выделяются с мочой, частично с калом.
   Большинство нейролептиков имеют короткий период полусуществования в организме. Созданы специальные пролонгированные препараты: фторфеназин-декноат, флутпирилен, пимозид.

2. Краткая характеристика препаратов

   Уменьшая супраспинальные (исходящие из ретикулярной формации) тонические влияния на спинальные мотонейроны, приводит к снижению двигательной активности (миорелаксирующее действие). Угнетает центр теплопродукции, способствует развитию гипотермии. Оказывает противорвотное действие, блокируя дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие веществ, угнетающих центральную нервную систему, средств для наркоза, наркотических анальгетиков, снотворных. Обладая заметным альфа– адреноблокирующими свойствами, проявляет гипотензивное действие.
   Оказывает М-холиноблокирующее действие: снижает секрецию бронхиальных и пищеварительных желез, является спазмолитиком миотропного действия, оказывает выраженное антигистаминное действие (блокада гистаминовых Н1-рецепторов).
   Аминазин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (25–30 %) т. е. характеризуется низкой биодоступностью, интенсивно метаболизируется в печени, выводится почками и кишечником в виде метаболитов, часть из которых биологически активна.
   Другие нейролептики по мере возрастания антипсихотической активности распределяются следующим образом: хлорпротиксен – сульпирид – аминазин – клозепин – трифтазин – галоперидол – фторфеназин.
   Седативное действие наиболее выражено у хлорпротиксена, аминазина, лепонекса. Некоторые нейролептики наряду с элементами седативного проявляют активирующее (растормаживающее психику) действие: сульпирид, галоперидол, фторфеназин, трифтазин. Дроперидол используют в нейролептанальгезии (комбинированный препарат дроперидол + фентанил).
   У нейролептиков, обладающих высокой антипсихотической активностью, вегетотропное побочное действие проявляется в меньшей степени.
   Назначают нейролептики при психозах, в комплексе средств лечения лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту, как противорвотное и противоикотное средство, как средство премедикации.

Лекция 19. Транквилизаторы и седативные средства

1. Анксиолитики

   Лекарственные средства, способствующие снятию страха, тревоги, беспокойства, эмоционального напряжения, называются анксиолитиками (транквилизаторами). Кроме того, в спектре их психотропной активности может проявляться седативное или активирующее действие. Анксиолитики (транквилизаторы) способствуют наступлению сна, обладают противосудорожной и центральной миорелаксирующей активностью, потенцируют действие веществ, угнетающих центральную нервную систему (средства для наркоза, снотворные, анальгетики, этиловый спирт), на вегетативную нервную иннервацию, исполнительные органы не влияют.
   Анксиолитическое (антифобическое) и общеуспокоительное действие – наиболее важная особенность транквилизаторов. Миорелаксантный эффект транквилизаторов связан с влиянием центральной нервной системы, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными релаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором при применении транквилизаторов для снятия напряжения, чувства страха и возбуждения, однако он ограничивает использование препаратов, обладающих выраженным миорелаксирующим свойством, у больных, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции (водители транспорта).
   Следует отметить, что мощные транквилизаторы (феназепам) способны оказывать лечебное действие при психотических и психопатоподобных состояниях.
   При выборе транквилизатора для клинического применения необходимо учитывать различия в спектре их действия.
   Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (диазепам), у других выражены анксиолитические свойства. Некоторые препараты (мезапам) имеют относительно слабый миорелаксантный эффект, в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами.

2. Седативные средства

   Они не вызывают миорелаксации и атаксии в отличие от гипноседативных средств (сонливости, явлений психической и физиологической зависимости). Препараты этой группы могут оказывать регулирующее влияние на центральную нервную систему, усиливая процесс торможения или понижая процесс возбуждения. Как правило, они усиливают действие снотворных средств и анальгетиков. Снотворного действия не оказывают, но углубляют наступление естественного сна и усугубляют его.
   К седативным средствам относятся вещества разной природы, и прежде всего – препараты растительного происхождения и бромиды.
   А. Препараты валерианы и других лекарственных средств:
   – корневища с корнями валерианы – валериановый корень, настойка валерианы, густой экстракт валерианы;
   – комбинированные препараты – валокордин, корвалол, валосердин;
   – трава пустырника;
   – трава пассифлоры.
   Б. Бромиды: натрия бромид, калия бромид, бромкамфора.
   Препараты брома обладают способностью концентрировать и усиливать процессы торможения в коре большого мозга, могут восстанавливать равновесие между процессами возбуждения и торможения. Применяют их при неврастении, неврозах, истерии, бессоннице, раздражительности, хорее. При длительном приеме возможны побочные явления (так называемый бромизм): насморк, конъюнктивит, общая вялость, ослабление памяти, кожная сыпь. В этих случаях (при отсутствии противопоказаний) вводят большое количество натрия хлорида (20 г/сут и воды 3–5 л/сут).

Лекция 20. Классификация и механизм действия транквилизаторов и седативных средств

1. Классификация

   I. Производные бензодиазепина: хлозепид (элениум), сибазон диазепам, реланиум, седуксен, феназепам, нозепам (тазепам, оксазепам), лоразепам, бромазепам, мезапам (медазепам, рудотель), гидазепам, клобазепам, альпразолам (анзолам), тетразепам.
   II. Карбаминовые эфиры замещенного пропандиола: мепротан (мепробамат).
   III. Производные дифенилметана: амизил.
   IV. Транквилизаторы разных химических групп: оксилидин, мебикар, триоксазин, тофизопам (грандоксин).

2. Механизмы действия транквилизаторов

   Механизмы действия транквилизаторов до сих пор недостаточно ясны. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об уменьшении под влиянием транквилизаторов возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций и торможение взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. В нейрохимическом аспекте разные транквилизаторы различаются по особенностям действия. Влияние на норадренергические, дофаминергические и серотонинергические системы выражено у них в относительно слабой степени. Вместе с тем бензодиазепиновые транквилизаторы активно воздействуют на ГАМК– ергические системы, потенцируя центральное ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты. В клетках центральной нервной системы обнаружены специфические бензодиазепиновые рецепторы (и их подгруппы), для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Природа эндогенного лиганда для этих рецепторов окончательно не выяснена. Существует тесная связь между бензодиазепиновыми рецепторами и ГАМК– рецепторами.
   Производные дифенилметана (амизил) активно влияют на холинергические системы мозга, в связи с чем их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола (мепротан и др.) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.
   По мере возрастания транквилизирующего действия препараты распределяются следующим образом: триоксазин, мепротан, амизил, нитразепам, оксазепам, мезапам, хлозепид, диазепам, феназепам, лоразепам.
   Наиболее часто в медицинской практике применяются производные бензодиазепина.
   Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам, диазепам, нозепам (оксазепам), лоразепам, альпразолам.
   Седативно-гипнотическое действие выражено у нитразепама, альпразолама, флунитразепама, триазолама, поэтому они имеют основное применение в качестве снотворных средств. Мидазолам используется в качестве средства для наркоза. Снотворное действие оказывают также феназепам, сибазон, хлозепид и нозепам. Выраженное противосудорожное действие оказывает клоназепам. Миорелаксантное действие оказывают феназепам, сибазон и лоразепам. При мышечных контрактурах применяют тетразепам. «Дневной» транквилизатор – медазепам.
   Производные бензодиазепина хорошо растворимы в жирах, в связи с чем они практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, равномерно распределяются в тканях, проходят через плацентарный барьер и в грудное молоко.
   Длительность действия многих производных бензодиазепина определяется в значительной степени их биологически активными метаболитами, время полувыведения которых из организма часто более продолжительно, чем у исходных соединений. Так, Т1/2 диазепама колеблется от 20 до 80 ч, тогда как Т1/2 главного активного метаболита диазепама – кордиазепама составляет от 80 до 200 ч, чем в значительной степени объясняется наличие у диазепама выраженного последействия после его однократного приема и сохранения терапевтического эффекта после прекращения его систематического употребления.
   Амизил относится к центральным холинолитикам, обладает спазмолитическим, противогистаминным, антисеротониновым, местноанестезирующим и противокашлевым действием.
   Оксилидин обладает неглубоким седативным эффектом, его назначают при тревожно-депрессивных состояниях, связанных с нарушением мозгового кровообращения, гипертонической болезни.
   Мебикар часто назначают при лечении от табакокурения (в комплексной терапии). Триоксазин оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активацией и некоторым повышением настроения без сонливости и заторможенности.
   Анксиолитики применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, для премедикации перед проведением хирургических вмешательств, при бессоннице, эпилепсии, столбняке (как противосудорожное средство).
   При применении транквилизаторов возможны побочные эффекты: сонливость, головные боли, нарушения менструального цикла, снижение половой потенции. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической).

Лекция 21. Антидепрессанты

   Антидепрессантами называют лекарственные средства, применяемые для лечения депрессий, при которых они способствуют нормализации тяжелых аффективных (эмоциональных) нарушений, ослабляя чувство тоски и безысходности, повышая настроение, обращая человека к реальным жизненным интересам. В дополнение к антидепрессивному эффекту многие средства этого типа (класса) проявляют психоседативное или психостимулирующее действие.

1. Классификация

   а) ингибиторы моноаминоксидазы необратимого действия (ниаламид);
   б) обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид).
   II. Антидепрессанты – ингибиторы нейронального захвата:
   а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, опипранол, амитриптилин, дамилен, азафен, фторацизин, мапротилин);
   б) избирательные ингибиторы нейронального захвата (тразодон, флуокситин, флувоксамин, сертралин, пароксетин).
   III. Антидепрессанты разных групп (сиднофен, цефедрин).

2. Механизм действия и основные эффекты антидепрессантов

   Фермент моноаминоксидаза – фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина и серотонина, т. е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе. При депрессивных состояниях наблюдается изменение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи. Вызываемое ингибиторами моноаминоксидазы торможение инактивации и накопления в мозге этих нейромедиаторов рассматриваются как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта.
   Ингибиторы нейронального захвата блокируют «обратный захват» нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи. Имипрамин и близкие к нему препараты называют также трициклическими антидепрессантами. Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты также называют «типичными» антидепрессантами.
   При изучении моноаминоксидазы была обнаружена ее неоднородность: оказалось, что существует два типа этого фермента – моноаминоксидаза типа А и моноаминоксидаза типа Б. Моноаминоксидаза типа А участвует в дезаминировании норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина и тирамина, а моноаминоксидаза типа Б – в дезаминировании *****. Ингибиторы моноаминоксидазы могут оказывать как смешанное, так и избирательное действие на фермент. Препараты, оказывающие неизбирательное и необратимое действие на моноаминоксидазу, приводят к тяжелым побочным эффектам, поэтому они были сняты с производства. Остался только ниаламид, который имеет ограниченное применение (для ресинтеза фермента моноаминоксидазы после ее разрушения требуется около 2 недель).
   Со временем были синтезированы препараты, избирательно ингибирующие моноаминоксидазу: так, хлоргилин блокирует тип А, а селегилин – тип Б. В дальнейшем были синтезированы препараты, оказывающие избирательное и обратимое действие на активность моноаминоксидазы: пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид.
   Трициклические антидепрессанты (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата) ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналин, дофамин, серотонин). В последнее время стали придавать значение антидепрессантам, ингибирующим преимущественно обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, флувоксамин, тразодон).
   Избирательное влияние на обратный захват норадреналина оказывает мапротилин.
   Общее свойство всех антидепрессантов – их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. У имипрамина, дезипрамина, инказана тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина, азафена, фторацизина, кломипрамина, тримипрамина, доксенина выражен седативный компонент. У мапротилина еще имеется анксиолитическое и седативное действие. Пиразидол оказывает также ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции центральной нервной системы.
   Трициклические антидепрессанты оказывают периферические М-холиноблокирующее, противогистаминное, миотропное, спазмолитическое действие, что определяет спектр их побочных эффектов (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, тахикардия, запор, снижение артериального давления, аритмия).
   Что касается ингибиторов моноаминоксидазы, то их доминирующим психотропным эффектом является психостимулирующий эффект (по антидепрессивной активности они существенно уступают другим препаратам этой группы). Иногда они проявляют способность уменьшать болевые ощущения (стенокардия), снижают порог судорожных реакций, вызывают бессонницу, тремор, судороги, поражения печени. Совместное назначение трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы противопоказано.

Лекция 22. Ноотропные препараты и препараты лития

1. Ноотропы

   Ноотропные средства, активируя высшие интегративные функции головного мозга, благоприятно влияют на обучение и память при их нарушении. Ноотропы при патологических состояниях оптимизируют обменные, энергетические и пластические процессы в клетках головного мозга, способствуют усилению синтеза макроэргических фосфатов, рибонуклеиновых кислот, белков, активации ряда ферментов, стабилизации нейротропных мембран, повышению устойчивости головного мозга к повреждающим факторам (гипоксии и т. д.).
   Основными препаратами этой группы являются пирацетам и ряд его аналогов: ноотропил, апирацетам, этирацетам, оксирацетам. К этой группе относится пиридол, ацефен, а также некоторые препараты, структурно связанные с гамма-аминомасляной кислотой (аминалон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пикамилон).
   

комментариев нет  

Отпишись
Ваш лимит — 2000 букв

Включите отображение картинок в браузере  →