Депрессии и тревожные расстройства (Неизвестен)
С книгой «Депрессии и тревожные расстройства» также читают:
Предпросмотр книги «Депрессии и тревожные расстройства»
Том 16, X» 1,1994 ВЫПУСК
Медикография
Депрессии и тревожные расстройства
J. A. Costa e Siva Бразилия
Редакционная статья Депрессия и тревожные состояния
3
М. Savino, G. В. Cassano Италия
Н. М. van Praag Нидерланды
6
9
Депрессивные синдромы
и сопутствующие тревожные
расстройства
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств:
биологическая гипотеза
Журнал медицинской информации и международных связей
Исследовательская группа Servier
D. J. Stein,
E. Hoander,
D. F. Kein, США
J. М. Danion, F. A. Kauffmann-Muer, Франция
Н. Hippius, М. Ackenhei, Германия
J. Mendewicz, М. Kerkhofs Бельгия
В. E. P. Murphy, Канада
Биологические маркеры 16 депрессии и тревожных расстройств
Депрессия и память
21
Депрессия, тревожные расстройства 24 и алкоголизм
Нарушения сна при депрессии
Стресс и тревожно-депрессивные синдромы
29
33
Продолжение на обороте
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
Показано, что у больных с первоначальным диагнозом депрессии, впоследствии достаточно часто выявляют симптомы тревожного расстройства, подтверждая тем самым низкую распространенность изолированных депрессивных эпизодов. Так, результаты исследования, проведенного под эгидой ВОЗ в Канаде, Иране, Японии и Швейцарии, свидетельствуют, что у 76% больных с депрессией (п=572) наиболее распространенными симптомами были тревожность и нервное напряжение (Jabensky, 1985).
Overa и Zisook (1980) предположили, что подавленное настроение у больных с любыми формами депрессии должно, как правило, сопровождаться тревожностью. В некоторых клинических исследованиях показано, что высокий уровень тревожности, проявляющийся типичными симптомами (например, возбуждением), характерен для большинства больных с депрессией. К сожалению, в ходе этих исследований не учитывалась форма депрессии. Несмотря на высокую сочетаемость тревожных расстройств и депрессии, некоторые типичные симптомы гораздо чаще развиваются на фоне только одного из этих синдромов, другие - нередко встречаются при обоих типах психических расстройств. Полагают, что наличие или отсутствие симптомов депрессии имеет большее значение для дифференциальной диагностики этих заболеваний, чем симптомы тревоз^ых состояний. По мнению ряда специалистов, депрессия и тревожность характеризуются общим аффективным компонентом (внешнее проявление эмоций), который на самом деле более свойственен тревожным расстройствам. С другой стороны, при тревожных расстройствах изменяется внутреннее эмоциональное состояние больных (эмоциональный компонент), что, как известно, является патогномоничным признаком депрессии.
В связи с этим, для каждой категории симптомов можно привести целый ряд характерных примеров (поражение аффективной сферы, нарушения поведения, соматические симптомы, нарушения когнитивных функций). Дисфория, плач, раздражительность (аффективные симптомы) могут наблюдаться как при депрессии, так и при тревожных состояниях. Проявления печали и страха также характерны для обоих расстройств, но чувство горя и безнадежность чаще встречаются при депрессии, а панический страх и нервное напряжение - при тревожном расстройстве.
Говоря о нарушениях поведения, следует отметить, что оба психических расстройства могут приводить к социальной дезадаптации больного, утрате интеллектуальных и профессиональных навыков. Как результат социальной дезадаптации и нарушения поведения, такие больные становятся зависимы от других. Больные с депрессией часто испытывают упадок сил, они апатичны и безынициативны. Снижение активности, отчужденность и самоизоляция от общества могут наблюдаться и при некоторых тревожных расстройствах, однако в большинстве случаев для таких больных характерно активное поведение и возбужденное состояние. Многие специалисты полагают, что психомоторная за-торможенность, мысли или попытки самоубийства типичны только для депрессии. Кроме того, только при депрессии наблюдается вегетативные нарушения, утрата аппетита и полового влечения. Депрессия и тревожное расстройство могут проявляться у больного одинаковыми когнитивными симптомами, чувством беспомощности, утратой веры в себя, постоянными размышлениями о своем поведении в прошлом, самоуничижением, чувством вины. Во время депрессивного эпизода, как и при тревожном расстройстве, у больных снижена самооценка, они постоянно размышляют о своих проблемах, пессимистически оценивают будущее, страдают от навязчивого ощущения собственной неадекватности и неуверенности в себе. Для таких больных типично негативное мышление, наличие навязчивых мыслей, нарушение внимания. Однако чувство безнадежности и утраты следует
Редакционная статья - 3. A. Costa e Suva
рассматривать как симптом, специфичный для депрессивного состояния, а постоянное ощущение опасности и сверхбдительность - для тревожного.
При лечении больных с депрессией эффективны антидепрессанты и электросудорожная терапия. Напротив, при тревожном расстройстве электросудорожная терапия может привести к ухудшению состояния больного. Антидепрессанты определенных групп можно использовать для лечения больных с обсессивно-компульсивным или паническим расстройствами. Кроме того, при некоторых тревожных расстройствах оказываются эффективны ингибиторы МАО и бен-зодиазепины. Однако препараты бензодиазепинового ряда практически не используют для лечения больных с депрессией вследствие их малой эффективности и выраженных побочных реакций. Таким образом, при лечении больных с тревожными расстройствами можно применять антидепрессанты и анксиолитики, а также новые препараты, обладающие двойным действием и эффективные как при тревожных состояниях, так и при депрессии. Согласно результатам клинических исследований, течение тревожных расстройств носит волнообразных характер, а их прогрессирование и хронизация, в отличие ot депрессии, сопряжены с менее благоприятным прогнозом. Исследования с применением дексаметазонового теста свидетельствует об определенных различиях в биологических механизмах развития эндогенной депрессии и тревож- , -л ных расстройств.
Таким образом, все современные данные позволяют предположить, что в пределах широкой группы аффективных расстройств тревожные состояния и депрессия составляют непрерывный нозологический ряд. В последнее время эта теория приобретает все больше сторонников.
В заключение следует отметить, что, несмотря на противоречивые сведения, в повседневной клинической практике действительно часто встречаются больные с сочетанием тревожных и депрессивных симптомов. По-видимому, в самое ближайшее время нам удастся добиться существенного прогресса в понимании этой проблемы. Материалы научных статей, включенных в этот выпуск Медикографии, посвящены тревожным состояниям, депрессии и другим связанным с ними темам: тревожно-депрессивный синдром как нозологическая единица; сочетаемость тревожных состояний и депрессии; роль серотонина; биологические маркеры; генетические маркеры; роль лимбической системы; нарушения памяти; алкоголизм; нарушения сна, стресс;
рациональная психотерапия; значение тианептина при лечении больных с аффективными расстройствами; клиническая фармакология антидепрессантов и анксиолитиков; методы компьютерной томографии и препараты, использующиеся в неврологии и психиатрии. Очередной выпуск Медикографии несомненно внесет неоценимый вклад в современное понимание тревожных состояний и депрессии. Запросы, на цитируемые работы высылать автору.
Проф. др. Jorge Aberto COSTA E SILVA
Professor e Chefe do Departamento de Psiquiatria Facudade de Medicina da Universidade do Rio de Janeiro Counci Member da Word Psychiatry Association e Immediate Past President WPA Membro Tituar da Academia Naciona de Medicina Escoa de Medicina Rua Sao Francisco Xavier, 524 - RIO DE JANEIRO
Редакционная статья — J. A. Costa e Siva
Mario SAVING
Research Doctorate in Neuropsychopharmacoogy
Giovanni B. CASSANO, FRCP,
Chair of Cinica Psychiatry
Institute di Cinica Psichiatrica Universita degi Studi di Pisa Via Roma 67 56100 Pisa ITALY
Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства
Депрессия - конечный результат действия разнообразных патогенетических механизмов, приводящих к появлению комплекса типичных симптомов. Между тем, даже при тщательном клиническом отборе больных с "эндогенной" депрессией, среди них нередко встречаются лица, у которых симптомы депрессии сочетаются с проявлениями других психических расстройств, при этом истинный характер такой взаимосвязи зачастую остается неизвестным. Показано, что из всех психических расстройств депрессия наиболее часто сочетается, развивается как последствие или, напротив, предшествует тревожным состояниям. Существует множество клинических вариантов, объясняющих высокую сочетаемость депрессии и тревожных расстройств. Например, депрессия и тревожное расстройство могут развиваться как два независимых заболевания. Тревожность может быть одним из проявлений депрессивного синдрома, полностью исчезая после успешного разрешения депрессивного эпизода. Типичная депрессия нередко является следствием затяжного состояния тревоги, а после панических приступов иногда наблюдают непродолжительные, но тяжелые депрессивные эпизоды, представляющие собой ответную реакцию на перенесенное психическое напряжение. Ажитированная (тревожная) депрессия может рассматриваться или как клиническое проявление выраженной тревожности, характеризующейся постоянными приступами паники, или как один из синдромов смешанного расстройства с преобладанием подавленного настроения и депрессивной симптоматики. Наконец, у больных с психическими расстройствами депрессивный эпизод может бытьлледстви-ем побочного действия некоторых лекарственных средств, развиваясь, например, на фоне длительного приема нейролептиков или препаратов бензодиазепинового ряда.
Понятие сочетаемости (или коморбидности) различных психических расстройств
Даже исключая описанные выше случаи, в клинической практике нередко встречаются больные, у которых симптомы депрессии и других аффективных расстройств перекрываются симптомами тревожных состояний. Проведение адекватного дифференциального диагноза, таким больным стало возможным только после внесения изменений в принцип иерархического вытеснения, ранее широко использовавшийся в психиатрии. Иерархический подход к диагностике психических расстройств, впервые предложенный Kraepein1 и усовершенствованный Jaspers,2 применен, например, в руководстве по диагностике и статистике психических расстройств 3-го пересмотра (DSM-III). Впрочем, диагностические критерии этого руководства неоднократно подвергались справедливой критике.4 После очередного пересмотра (DSM-III-R)5 стала возможной формулировка больному нескольких диагнозов, а результаты современных научных и клинических исследований полностью подтверждают предположение о высокой сочетаемости психических расстройств. Так, по данным клинических и эпидемиологических обследований, у значительной доли
Депрессивный синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savtno
больных могут одновременно наблюдаться симптомы нескольких психических расстройств: Wittchen и Essau6 показали, что ко-морбидность заболеваний I оси DSM в общей популяции достигает 50%, а в клинической практике - 75%. В зависимости от методов оценки сочетаемость депрессии и тревожных расстройств колеблется в пределах от 19% 7 до 91 %.8 По данным Kerman,9 который провел анализ всей доступной научной литературы, симптомы депрессии и тревожных состояний наблюдаются у 25-40% больных.
Мы можем предложить 4 гипотезы, объясняющие функциональную взаимосвязь между разными, но часто сочетающимися психическими расстройствами: проявление того или иного синдрома зависит от степени и/или уровня поражения биохимических систем; нарушение работы одной биохимической системы влечет за собой дисфункцию других систем; нарушение механизмов нейрофизиологической регуляции сопровождается рядом когнитивных и поведенческих эффектов, которые, в свою очередь, приводят к изменению функционирования следующих нейрофизиологических систем; сочетаемость психических расстройств обусловлена действием определенных генетических факторов.
В частности, Akiska10 предположил, что симптомы тревожных расстройств во время депрессивного эпизода могут быть связаны, по крайней мере частично, с нарушением функционирования ряда нейромедиаторных систем, вовлеченных в патогенез этих двух расстройств (например, норадренергической и се-ротонинергической). В последние годы проведено много фармакологических и биохимических исследований, в ходе которых основное внимание уделялось изучению различных медиаторов нервной системы (нейромедиаторам). К числу таких нейромедиаторов относится, например, биогенный амин серотонин (5-гидро-кситриптамин). Полагают, что нарушение се-ротонинергической передачи играет важную роль в развитии поведенческих расстройств (возникновении навязчивых мыслей, мыслей о самоубийстве, булимии), тревожных состояний, колебаниях настроения и пр. Продолжение исследований в этой области, несомненно, позволит лучше понять причины высокой сочетаемости психических расстройств. Так, показано, что один из типов серотониновых рецепторов - 5-ГТ^р может участвовать в развитии и контролировании симптомов тревожных состояний и депрессии,11 повышенная чувствительность 5-ГТ-рецепторов серотонина характерна для больных с обсессивно-компульсив-ным и паническим расстройствами, увеличение числа 5-ГТд- и 5-ГТз-рецепторов обнаружено у некоторых больных с депрессией.12 Возможно, что благодаря этим исследованиям в недалеком будущем нам удастся выяснить, какие нейрохимические механизмы лежат в основе высокой сочетаемости психических расстройств. Кроме того, серотонин способен регулировать работу других нейромедиаторных систем организма. Известно, например, что серо-тонинергическая система тесно связана с норадренергической, и нарушение в одной из них немедленно сказывается на функциональной активности другой.13
Клинические последствия сочетания нескольких психических расстройств
Сочетание нескольких психических расстройств оказывает существенное влияние на ведение больного. Показано, что у больных с депрессией и тревожным расстройством повышается риск развития хронического заболевания, снижается эффективность обычной медикаментозной терапии и ухудшается прогноз. Результаты недавно проведенных исследований позволяют утверждать, что для таких больных характерна более тяжелая клиническая картина заболевания,14 краткосрочный прогноз у них менее благоприятен,16 они чаще оказываются социально дезадаптированы 15' 16 и хуже поддаются лечению,16 чем лица, страдающие только депрессией. По данным Frost с соавт.,17 у молодых людей с сочетанными психическими расстройствами чаще наблюдаются неврологические заболевания.
Сочетание депрессии и панического расстройства
Депрессия с паническими приступами - одна из наиболее распространенных форм сочетанных психических расстройств. Можно отметить, что паническое расстройство достаточно часто сочетается с другими психическими заболеваниями. Так, Barow с коллегами18 обнаружили, что у больных с паническим расстройством нередко появляются симптомы, отвечающие критериям тревожного состояния или депрессии, чаще других при этом диагностируют простые фобии, социофобию, депрессивный эпизод и об-сессивно-компульсивное расстройство. В проведенном Last и Strauss исследовании,19 где под наблюдением находились дети и подростки с паническим расстройством, дополнительный психиатрический диагноз был поставлен примерно у 50% больных. По данным другого исследования (De Ruitter et a),20 один или два дополнительных диагноза имеют соответственно 53 и 12% больных с паническим расстройством (наиболее часто диагностируют простые фобии, большой депрессивный эпизод, социофобию, дистимию и обсессивно-компульсивное расстройство). Кроме того, результаты ряда клинических исследований свидетельствуют, что хотя бы один большой депрессивный эпизод наблюдается в течение жизни у 67% больных с паническим расстройством.21
Недавно было проведено исследование Comorbidity Pisa Study,22 в котором под наблюдением находилось 103 больных с паническим расстройством. Предварительный анализ полученных данных позволяет выдвинуть еще одну крайне интересную гипотезу о природе взаимосвязи панического и аффективных расстройств. Оказалось, что развитие панического расстройства может быть связано с врожденными особенностями личности, в частности 16,5% больных имели меланхолический (депрессивный) темперамент, 34,0% больных отличались гиперстенической, а 6,8% - циклоти-мической конституцией. Согласно предварительным данным, для панического расстройства наиболее характерно сочетание со следующими аффективными заболеваниями I оси DSM: большой депрессией (29,1%) и гипома-нией (6,8%), которые могут наблюдаться как в
Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, M. Sauino
течение всей жизни больного, так и в момент приступа. Обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний) было диагностировано только у 3,9% больных, однако явные признаки навязчивости отмечались у 28,1% обследованных лиц. Более того, показано, что высокая вероятность развития панического расстройства характерна для лиц с психастенической психопатией (в МКБ-10 -обсессивно-компульсивное расстройство личности). В одном из ранее проведенных исследований мы показали, что у 19,5% больных с об-сессивно-компульсивным • расстройством (п=154) наблюдаются симптомы большого депрессивного эпизода, а у 11,7% лиц может быть диагностировано паническое расстройство (неопубликованные данные).
Заключение
Следует отметить, что все модели, объясняющие высокую сочетаемость психических заболеваний, носят в настоящее время чисто гипотетический характер. Между тем, диагностирование у больного нескольких психических расстройств самым существенным образом влияет на выбор тактики лечения и прогноз эффективности проводимой терапии. В свою
очередь, от правильно и оптимально подобранного лечения зависит дальнейшее течение и прогрессирование психических расстройств, а также риск развития связанных с ними осложнений. Например, при ведении больного следует учитывать высокую сочетаемость аффективных расстройств с некоторыми, зачастую слабо выраженными, психопатическими особенностями характера (Savino et a, в печати). Данный подход позволит избежать неблагоприятных последствий антидепрессивной терапии, нередко приводящей к проявлению ранее недиагностированного маниакально-депрессивного психоза (особенно на фоне приема трици-клических антидепрессантов). Все это свидетельствует о необходимости создания более совершенного метода диагностики психических расстройств, избавленного от тех чрезмерных упрощений, которые несет в себе принцип иерархического вытеснения. Таким образом, хотя патогенетические основы сочетаемости психических расстройств в настоящее время мало изучены, диагностические и терапевтические методы, учитывающие данный феномен, несомненно, найдут широкое применение как в научных исследованиях, так и в клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kraepein E. Cinica Psychiatry. First edition (trans).A.R. Demar (transi). New York, NY: Schoar's Facsimies and Reprints. 1883/1981: 88, 499. {
2. Jaspers K. Genera Psychopathoogy. 7th edition. Hoenig J, Hamiton MW (Transi). Manchester: Manchester University Press; 1962; 89, 90, 164.
3. American Psychiatric Association: Task Force on Nomencature and Statistics. Diagnostic and Statistica Manua of Menta Disorders. 3rd ed. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1980.
4. Boyd JH, Burke JD, Gruenberg E. Excusion criteria of DSM-III: a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes. Arch Gen Psychiatry. 1984; 41: 983-989.
5. American Psychiatric Association: Work Group to Revise DSM-III. Diagnostic and Statistica Manua of Menta Disorders. 3rd ed.- Revised. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1987.
6. Wittchen HU, Essau L. Natura course and spontaneous remissions of untreated anxiety disorders. In: Hand I, Wittchen HU, eds. Panic and Phobias. Berin: Springer Verag; 1989.
7. Fawcett J, Kravitz HM. Anxiety syndromes and their reationships to depressive iness. J Cin Psychiatry. 1983; 44: 8-11.
8. Bowen RC, Kohout J. The reationship between agoraphobia and primary affective disorders. Can J Psychiatry. 1979; 24: 317-322.
9. Kerman GL. Anxiety and depression. In: Burrows G, ed. Handbook of Studies on Depression. New York: Excerpta Medica;
1977: 504.
10. Akiska HS. Cassification of menta disorders. In: Kapan HI, Saddock BJ, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 5th edition. Batimore: Wiiams & Wikins; 1989.
11. Jenck F, Van Deft AM, Broekkamp CLE. Serotoninergic contro of dorsa periaqueducta gray induced aversion; a functiona roe for the brain 5-НТдр receptors? Presented at Symposium:
Serotonin from ce bioogy to pharmacoogy and therapeutics, Forence. 1989.
12. Arora С, Metzer HY. Serotonergic measures in the brain of
suicide victims: 5-HT; binding sites in the fronta cortex of suicide victims and contro subjects. Am J Psychiatry. 1989; 146:
730-736.
13. Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaer LM. Tricycic treatment of GAD. J Affect Disord. 1988; 13: 145-151.
14. Angst J, Dober-Mikoa A. The Zurich study, VI, a continuum from depression to anxiety disorders? Eur Ar^ti Psychiatry Neuro Set. 1985; 235: 179-186.
15. Van Vakenburg С, Akiska HS, Puzantian V, Rosentha T. Anxious depression; cinica, famiy history, and naturaistic outcome: comparison with panic and major depressive disorders. J Affect Disord. 1984; 6: 67-82.
16. Hect H, Zerssen D, Krieg С, Possi J, Wittcben HU. Anxiety and depression: co-morbidity, psychopathoogy, and socia functioning. Compr Psychiatry. 1989; 30 (5): 420-433.
17. Frost LA, Moffitt ТЕ, McGee R. Neuropsychoogica correates of psychopathoogy in an unseected cohort of young adoescents. J Abnorm Psycho. 1989; 98 (З): 307-313.
18. Barow DH, Dinardo PA, Vermiyea BB, Vermiyea J, Banchard EB. Comorbidity and depression among the anxiety disorders: issues in diagnosis and cassification. J Neru Ment Dis. 1986; 174 (2): 63-72.
19. Last CG, Strauss CC. Separation anxiety and schoo phobia: a comparison using DSM-III criteria. Am J Psychiatry. 1989; 144:
653-657.
20. De Ruitter C, Ruken A. Co-morbidity among the anxiety disorders. J Anx Dis. 1989; 3: 57-/68.
21. Stein MB, Tancer ME, Uhde TW. Major depression in patients with panic disorder: factors associated with course and recurrence. J Affect Disord. 1990; 19: 287-296.
22. Cassano GB, Savino M, Musetti L, Perugi G. Co-morbidity between mood and anxiety disorders. Proceedings of the internationa meeting "Serotonin-Reated Psychiatric Syndromes;
Cinica and Therapeutic Links", Venice, 29-31 March 1990. Roya Society of Medicine Services, 165, London, New York, 1991.
Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savino
Адаптированный текст статьи, опубликованной в журнале European Neuropsychopharmacoogy. 1992; 2: 393-302
Herman M. VAN PRAAG, MD, PhD
Professor and Chairman Academic
Psychiatric Center
State University of Maastricht
Postbus 616
6200 MD Maastricht
THE NETHERLANDS
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств:
биологическая гипотеза
Нарушения активности серотонинергической системы при депрессии
В последние годы появилось много данных, свидетельствующих о важной роли серотонин-зависимой нейромедиаторной системы в развитии депрессии (серотонин, 5-гидрокситрипта-мин, 5-ГТ). Для оценки активности этой системы используют разные подходы, включая измерение концентрации 5-гидроксииндолуксус-ной кислоты (5-ГИУК, основной метаболит се-ротонина) в спинномозговой жидкости; посмертное исследование содержания серотони-на, 5-ГИУК или различных типов серотонино-вых рецепторов (5-ГТ-рецепторов) в отделах головного мозга; нагрузочные пробы с использованием антагонистов, селективных или неселективных агонистов 5-ГТ-рецепторов. Кроме того, определенную информацию о серотонин-зависимых реакциях центральной нервной системы (ЦНС) позволяет получить оценка сродства и числа связывающих мест имипрамина в тромбоцитах (все эти методы подробно описаны в обзоре Brown, van Praag, 1991).
Прямым доказательством вовлеченности серотонинергической системы в развитие депрессии служат данные о низкой концентрации 5-ГИУК в спинномозговой жидкости (СМЖ) некоторых больных. Такие изменения, наблюдающиеся как исходно, так и на фоне приема пробенецида (van Praag et a, 1970), были обнаружены при проведении большинства клинических исследований (Рисунок 1). Полагают, что снижение содержание 5-ГИУК в СМЖ свидетельствует о замедлении метаболизма се-ротонина в определенных отделах ЦНС.
Связаны ли нарушения серотонинергической передачи с определенной формой депрессии?
Учитывая явные нарушения метаболизма се-ротонина у некоторых больных с депрессией, мы попытались выяснить, связаны ли они с какой-то определенной формой заболевания. Оказалось, что уровень 5-ГИУК в СМЖ не зависит от выраженности депрессивного синдро
ма (социальной дезадаптации, утраты жизненных интересов, подавленного настроения, смешанных проявлений и пр.) или от нозологической формы заболевания (униполярная/биполярная, эндогенная/невротическая депрессия). Отсутствует также связь между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и тяжестью депрессивного эпизода, оцениваемой как суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона (van Praag et a, 1965).
Не исключено, что существует несколько био-/* химических механизмов, приводящих к снижению уровня 5-ГИУК в СМЖ у больных с депрессией (van Praag, Korf, 1971). При этом только некоторые симптомы депрессии могут быть связаны с нарушением метаболизма серо-тонина. Поэтому уместно провести аналогию с анемиями, которые, независимо от причин развития и способов лечения, всегда проявляются сходными клиническими симптомами. Мы провели целый ряд исследований с использованием предшественников серотонина и ка-техоламинов, но ни в одном из них нам не удалось получить убедительных доказательств существования "серотониновой депрессии" (van Praag, 1983b). Кроме того, неизвестно ни одной формы депрессии, при которой селективные ингибиторы обратного захвата серотонина были бы эффективнее других антидепрессан-тов (Nystrom, Hastrom, 1985).
Таким образом, в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие правомерность гипотезы "серотониновой депрессии", которая характеризуется изолированным нарушением активности серотонинергической системы.
Специфичны ли нарушения серотонинергической системы по отношению к отдельным компонентам депрессивного состояния?
По-видимому, системы классификации в психиатрии должны быть основаны на оценке отдельных психологических нарушений, а не симптомокомплексов или нозологических единиц. Мне кажется, что важным компонентом постановки диагноза в психиатрической прак9
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н M van Praag
депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
тике является разложение психопатологического синдрома на составляющие элементы, то есть на отдельные психологические нарушения. Такой подход я называю функциональной психопатологией (van Praag et a, 1975, 1987, 1990). При этом важно понимать, что изменения биологических показателей необходимо соотносить не только с выраженностью синдромов или "психиатрических расстройств" в целом, но и с отдельными психологическими нарушениями или психопатологическими особенностями.
Такие изменения биологических показателей, неспецифичные на уровне синдромов или нозологических единиц, могут быть характерны для определенных психологических нарушений. Важно еще раз подчеркнуть, что психологические нарушения или психопатологические особенности, а также характерные для них биологические изменения, как правило, не укладываются в узкие рамки нозологических
Рисунок 1. Увеличение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с большой депрессией (эндогенной депрессией) и здоровых добровольцев на фоне приема пробенецида. Высота столбцов гистограммы пропорциональна количеству лиц, у которых концентрация 5-ГИУК в СМЖ достигла указанных значений. Распределение этого признака в контрольной группе подчиняется биномиальному закону. В группе больных с депрессией преобладают лица с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ (van Praag, 1988).
форм. В следующем разделе будут представлены данные недавно проведенных научных исследований, подтверждающих правомочность такого подхода.
Изменения настроения
Прежде всего, мы исследовали возможную связь между низким уровнем 5-ГИУК в СМЖ и подавленным настроением. Оказалось, что настроение, оцениваемое по 5-балльной рей-тинговой шкале опытными специалистами, не коррелирует с уровнем 5-ГИУК в СМЖ. Здесь мы не учитывали самооценку настроения больными - для многих из них было достаточно сложно разделить такие понятия, как настроение, тревожность, беспокойство, ощущение собственной бесполезности, чувство вины, аге-дония (потеря способности испытывать удовольствие) и утомляемость.
Если серотонинергическая система действительно прямо не участвует в регуляции настроения, то неселективный агонист серотонина м-хлорфенилпиперазин (МХПП), связывающийся с любым типом серотониновых рецепторов, не будет влиять на изменение настроения. В нашем исследовании под наблюдением находились больные с большим депрессивным эпизодом, лица с паническим расстройством и группа здоровых добровольцев, которые принимали низкие дозы МХПП (0,25 мг, перорально) или плацебо (Kahn et a, 1988a, 1990а). Для этого исследования была выбрана минимальная доза МХПП, способная стимулировать секрецию пролактина, АКТГ и кортизола (серо-тонин усиливает выброс этих гормонов) (Kahn et a, 1990b). Полученные результаты свидетельствуют, что ни в одной из трех групп настроение на фоне приема МХПП ц& изменялось. Следовательно, нам не удалось доказать, что нарушение активности серотонинергиче-ской системы у больных с депрессией может приводить к изменениям настроения.
Тревожность
Результаты ряда исследований позволили нам предположить, что состояние тревожности, характерное для некоторых больных с депрессией, может быть связано с нарушениями метаболизма серотонина. Так, показано, что предшественник (Kahn, Westenberg, 1985) и селективный ингибитор обратного захвата серотонина (Evans et a, 1986; Den Boer et a, 1987; Den Boer, Westenberg, 1988; Sheehan et a, 1988, Schneier et a, 1990) - 5-гидрокситриптофан -эффективен при лечении больных с паническим расстройством. Кроме того, соединения, являющиеся частичными агонистами 5-Пд-рецепто-ров (буспирон), обладают анксиолитическими свойствами (Rodgers and Cooper, 1991).
Наконец, у больных с разными формами депрессивных расстройств выявлена статистически достоверная отрицательная корреляция между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и уровнем тревоги (van Praag, 1988). Если состояние тревожности у больных с депрессией действительно обусловлено нарушением серотонинер-гической передачи, то на уровень тревоги могут влиять агонисты серотонина, связывающиеся с любыми типами постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. Невозможно заранее предсказать, какой эффект оказывают агонисты серо10
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag
депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Рисунок 2. Изменение уровня тревоги у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. На фоне приема МХПП уровень тревоги достоверно повышается только у больных с паническим расстройством (Kahn et a, 1988a).
Рисунок 3. Изменение концентрации кортизола у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. Па фоне приема МХПП концентрация кортизола в крови достоверно повышается только у больных с паническим расстройством (Kahn et a, 1988b).
тонина на уровень тревоги у больных с депрессией. Низкая концентрация 5-ГИУК в СМЖ может быть как следствием низкой активности серотонинергической системы, так и, напротив, отражать компенсаторное ингибирова-ние синтеза серотонина на фоне чрезмерного усиления серотонинергической передачи.
Для этого исследования мы отбирали больных с паническим расстройством, не имеющих симптомов депрессии. С определенными допущениями можно считать, что у таких больных было диагностировано "изолированное" тревожное расстройство. Группы сравнения составили больные с депрессией и здоровые добровольцы. Все находившиеся под наблюдением лица получали низкие дозы МХПП (0,25 мг/кг массы тела, перорально) или плацебо. На фоне приема указанной дозы препарата у больных с паническим расстройством наблюдалось повышение уровня тревоги, а в некоторых случаях - панические приступы. В контрольных группах статистически значимых изменений отмечено не было (Kahn et a, 1988b) (Рисунок 2). При увеличении пероральной дозы до 0,50 мг/кг или внутривенном введении МХПП оказывал выраженный анксиогенный эффект, отмечавшийся во всех группах больных, включая здоровых добровольцев (Charney et a, 1987; Kahn et a, 1990b).
Два факта подтверждают наше предположение о том, что проявления тревожности на фоне приема МХПП могут быть опосредованы серотонинергической системой. Во-первых, после приема МХПП у больных с паническим расстройством наблюдалось достоверно более высокое увеличение концентрация АКТГ и кортизола в плазме крови, чем у больных из дру
гук групп (Рисунок 3). Между тем, известно, что выброс этих гормонов, по крайней мере частично, регулируется серотонинергической си- ^ л стемой (Kahn et a, 1988b). При этом увеличение секреции АКТГ и кортизола не следует рассматривать как вторичное проявление тревожности, т.к. концентрация гормонов в крови не коррелирует с уровнем тревоги. Во-вторых, показано, что у больных, принимающих МХПП, антагонисты серотонина ингибируют как проявление тревожности, так и увеличение концентрации кортизола в крови (Mueer et a, 1988; Kahn et a, 1990).
Учитывая эти данные, мы предположили существование тесной связи между изменением активности серотонинергической системы и уровнем тревоги у больных с депрессией. При этом такая связь характерна не только для депрессивных состояний, но и для некоторых "изолированных" тревожных расстройств.
Агрессия
Агрессия - второй компонент депрессивного синдрома, тесно связанный с нарушениями метаболизма серотонина. Предпосылки для изучения возможной связи серотонинергической системы с агрессивностью были следующие. Во-первых, для больного с аффективным расстройством характерны проявления агрессии (раздражительность, вспышки гнева, стремление спорить), которая может быть направлена им на окружающих или на самого себя. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что некоторые формы агрессивного поведения могут быть связаны с нарушениями функционирования серотонинергической системы (Vazei, 1981).
11
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag
В 1976 г. Asberg с коллегами опубликовали результаты исследования, которые полностью подтвердили наши данные о том, что у больных с разными аффективными расстройствами распределение концентрации 5-ГИУК в СМЖ подчиняется биномиальному закону (Рисунок 4). Кроме того, оказалось, что больные с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ в прошлом достоверно чаще предпринимали попытки самоубийства, чем лица с нормальным уровнем 5-ГИУК. Причем эти различия оказались наиболее выражены в группе больных, которые избирали достаточно жестокий способ самоубийства, а не просто передозировку лекарственных средств или вскрытие поверхностных вен запястья. Более того, низкая концентрация 5-ГИУК в СМЖ в момент поступления позволяла предсказать риск повторных суицидальных попыток в течение следующего года (Asberg et a, 1986; Roy et a, 1989).
Определенная связь между низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и суицидальными попытками была выявлена не только у больных с де
Риеунок 4. Стандартизованная концентрация 5-ГИУК в СМЖ больных, пытавшихся совершить самоубийство (вверху), и здоровых добровольцев (внизу). •: Явная попытка самоубийства (использовался способ, отличный от передозировки препаратов или вскрытия поверхностных вен запястья); О: лица, покончившие с собой (кроме одного случая), в течение 1 года после проведения люмбальной пункции (Asberg et a, 1986).
прессией, но и у лиц, страдающих шизофренией (van Praag, 1983a; Ninan et a, 1984) или психопатиями (Traskman et a, 1981). Результаты большинства, хотя и не всех, исследований полностью подтверждают эти данные. Ранее мы подробно обсуждали возможные причины такого противоречия (van Praag, 1991). Известно, что внутренняя и внешняя агрессивность тесно взаимосвязаны (Apter et a, 1990). В связи с этим проведен ряд исследований по
оценке концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с психопатиями, и все полученные результаты свидетельствуют о наличии отрицательной корреляции между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и внешней, направленной против окружающих агрессией (Соссаго, 1989). По-видимому, снижение концентрации 5-ГИУК вследствие замедления метаболизма серотонина в структурах ЦНС должно сочетаться с гиперчувствительностью постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. При этом увеличение числа или сродства постсинаптических 5-ГТ-рецепторов можно рассматривать как первичный механизм, приводящий к снижению образования серотонина. С другой стороны, нельзя исключить, что гиперчувствительность 5-ГТ-рецепторов является компенсаторной реакцией при первичном дефиците серотонина. Так, показано, что у лиц, совершивших самоубийство, в коре головного мозга снижено количество 5-ГТз и 5-ГТ^-рецепторов (Mann et a, 1989;
Arango et a, 1990; Stockmeyer, Metzer, 1989). Кроме того, уменьшение числа рецепторов серотонина в тромбоцитах характерно для больных с депрессией, особенно при наличии у них суицидальных намерений (Arora, Metzer, 1989; Pandy et a, 1990).
По-видимому, нарушение метаболизма серотонина в ЦНС и снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ тесно связаны с проявлениями агрессивности. Эта связь не зависит от направленности агрессии или нозологической формы психического расстройства, проявлением которого является эта агрессия.
Какое патогенетическое значение имеют изменения в серотонинергической системе у больных с депрессией?
С одной стороны, изменения в серотонинергической системе могут иметь патогенетическое значение для развития депрессии, с другой -представлять собой вторичные проявления, "побочный продукт" основного патогенетического процесса. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что второй вариант более вероятен.
Результаты двух исследований указывают, что снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с депрессией следует рассматривать скорее как признак депрессивного расстройства, чем как количественный показатель, характеризующий определенную стадию заболевания (ремиссия, рецидив) (van Praag," 1977;
Traskman et a, 1981; Asberg et a, 1987). В период ремиссии концентрация 5-ГИУК в СМЖ несколько увеличивается, оставаясь, тем не менее, ниже нормальных значений. С точки зрения психопатологии, депрессия - это рекуррентное заболевание, и даже в период ремиссии у большинства больных можно выявить субдепрессивные симптомы и признаки (van Praag and de Haan, 1979). Полагают, что биологические и психопатологические проявления депрессии тесно взаимосвязаны. Так, известно, что на фоне длительного приема Ь-5гидроксит-риптофана (L-5-ГТФ) и ингибитора декарбокси-лазы концентрация серотонина в головном мозге увеличивается. При этом у больных, особенно с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ, уменьшается риск рецидива депрессии и знаВзаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag
чительно улучшается субдепрессивная симптоматика (van Praag, de Haan, 1980).
Ранее я выдвинул гипотезу о том, что нарушения обмена серотонина представляют собой биологическую основу депрессии и являются важной интегральной частью патогенеза этого психического расстройства. Именно нарушения в серотонинергической системе определяют более частые обострения у лиц, страдающих так называемыми "депрессиями, связанными с серотонином".
Относится ли депрессия к аффективным расстройствам?
"Депрессия, связанная с серотонияом," не является первичным аффективным расстройством
В заключение, я бы хотел подчеркнуть, что при аффективных расстройствах решающее значение имеют нарушения настроения. Другими словами, крайне важно знать, первичны ли нарушения настроения у больных с депрессией, или они являются следствием дисфункции других психологических систем? Можно предполагать, что некоторые формы депрессии характеризуются первоначальным нарушением способности управлять тревогой и агрессивностью, что влечет за собой расстройства настроения. Эта гипотеза основана на следующих данных.
Как отмечалось выше, риск обострения депрессии, по-видимому, тесно связан с нарушениями в серотонинергической системе, кото- .«• рые выступают как интегральная часть патоге-^ неза депрессии. Однако нарушения обмена серотонина не коррелируют с отдельными депрессивными синдромами, отдельными аффективными расстройствами или нарушениями настроения при депрессии. Снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с депрессией статистически достоверно коррелирует только с проявлениями тревожности и агрессивности. Такую депрессию, где первичным является ограничение способности управлять тревогой и агрессией, мы называем "тревожно-агрессивной депрессией, связанной с серотонином".
Мы вновь вводим это понятие (см. выше), хотя и в несколько модифицированной форме. Оно не связано с каким-то определенным депрессивным синдромом или состоянием, но при этом позволяет описывать отдельные психопатологические компоненты, играющие важную роль в развитии аффективного расстройства.
Некоторые формы депрессии являются тревожно-агрессивными расстройствами
Можно привести дополнительные доказательства того, что некоторые формы депрессии на самом деле являются тревожно-агрессивными расстройствами. Так, у некоторых больных очередной депрессивный эпизод начинается с тревоги и повышенной агрессивности, подавленное настроение появляется несколько позже (Fava et a, 1990; van Praag, 1992). Подобно этому, в клинической практике лечение больных с депрессией часто начинают с назначения трициклических антидепрессантов, эф
фективных при проявлениях тревожности и агрессивности, а препараты, улучшающие настроение, применяют уже в дальнейшем (Katz et a, 1991). В настоящее время не ясно, совпадают ли эти две подгруппы больных, и попадает ли их состояние под категорию "депрессий, связанных с серотонином". Однако следует отметить, что тревога и агрессивность тесно коррелируют между собой, независимо от нозологической формы психического расстройства (Apter et a, 1990).
Нарушение способности управлять тревогой и агрессивностью действительно можно рассматривать как основное психопатологическое проявление "депрессии, связанной с серотонином". В этом случае препараты, влияющие на активность серононинергической системы, и тем самым уменьшающие проявления тревожности и/или агрессивности, будут оказывать у больных с депрессией дополнительный терапевтический эффект (в первую очередь, при "депрессии, связанной с серотонином"). Некоторые предварительные результаты полностью подтверждают это предположение.
Препараты, относящиеся к группе азапиронов (например, буспирон), являются частичными агонистами 5-ГТ^-рецепторов. Эти же лекарственные средства эффективны при симптомах тревожности у больных с генерализованным тревожным расстройством (неврозом тревоги) и паническим расстройством (Robinson et a, 1989). Кроме того, согласно моей гипотезе, такие препараты должны обладать двойным эффектом. Действительно, Robinson с коллегами (1989) показали, что препараты группы азапиронов проявляют свойства антидепрессантов. Другое соединение - 8-OH-DPAT, мощный аго-нист 5-ГТдд-рецепторов, - подавляет беспомощное поведение животных при создании экспериментальной модели депрессии (Gonzaez-Heydrich, Peroutka, 1990). Ингибиторы обратного захвата серотонина, которые повышают концентрацию этого медиатора в головном мозге, эффективны не только при депрессии, но и при некоторых тревожных состояниях, например, при паническом или обсессивно-компульсивном расстройствах (Den Boer et a, 1987; Den Boer and Westenberg, 1988; Evans et a, 1986; Schneier et a, 1990; Sheehan et a, 1988). Насколько эффективны эти препараты при лечении больных с генерализованным тревожным расстройством, пока неясно.
Кроме того, мало изучено, насколько эффективны могут быть препараты, влияющие на обмен серотонина при повышенной агрессивности. Согласно предварительным данным, при различных проявлениях агрессивного поведения оказываются эффективными селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (Соссаго et a, 1990; Corneius et a, 1991;
Markowitz, 1992). Показано, что на фоне приема предшественника серотонина L-триптофа-на у больных шизофренией наблюдается ослабление агрессивности (Morand et a, 1983;
Voavka et a, 1990). Известно, что при повышенной агрессивности часто используют препараты лития. Между тем, литий способен усиливать серотонинергическую передачу (Wickhman and Reed, 1987). Кроме того, как препараты лития, так и триптофан проявляют
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag
депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
свойства антидепрессантов (van Praag, Lemus, 1986; Goodwi and Jamison, 1990). Наконец, созданы препараты, которые избирательно ослабляют проявления агрессивности у животных. Препараты этой группы, например элто-празин, являются селективными агонистами постсинаптических 5-ГТдд- и 5-ГТ^-рецепторов (Oivier et a, 1990). В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности этих средств у людей. Если такие препараты способны ослаблять агрессивность, то, вероятно, они будут оказывать и антидепрессивное действие у больных с "депрессией, связанной с серотонином".
Гипотеза о том, что "депрессия, связанная с серотонином" является, по сути, не аффективным расстройством, а нарушением способности управлять чувством тревоги и агрессивностью, в настоящее время приобрела вполне конкретные очертания и может быть использована при создании новых антидепрессантов.
! Обсуждение
1. Депрессия - это синдром, совокупность множества психопатологических проявлений, среди которых основными считаются нарушения настроения. Такой подход к депрессии, несомненно, нуждается в пересмотре. Так, при некоторых формах депрессии (возможно, обусловленных дисфункцией серотонинергической системы) на первый план выступают нарушения способности управлять тревогой и агрессивностью, а изменения настроения носят вторичный характер. Ниже приводятся данные, подтверждающие эту гипотезу.
• Психопатологические особенности. У многих больных первыми проявлениями депрессивного эпизода являются враждебность и тревожность, а не подавленное настроение. В клинической практике лечение больных с депрессией часто начинают с трициклических антидепрессантов, и только через некоторое время назначают препараты, улучшающие настроение. Тревожность при депрессии тесно коррелирует с проявлениями внутренней и внешней агрессивности.
• Биологические особенности. У многих больных с депрессией снижена активность серото-нинергических систем. Нормализация функций этих систем позволяет уменьшить риск рецидивов депрессии. Следовательно, нарушения обмена серотонина - это важный этап в патогенезе депрессии. Снижение концентрации 5-ГИ-УК в СМЖ больных с депрессией коррелирует с повышенной тревожностью и агрессивностью. По-видимому, основным психопатологическим элементом этой формы депрессии является нарушение способности управлять чувством тревоги и агрессивностью.
• Психофармакологические данные. При лечении больных с некоторыми формами тревожных расстройств эффективны препараты, оказывающие специфическое действие на серото-гинергические системы организма. В то же время, эти соединения могут не обладать антидепрессивными свойствами (или быть неэффективными при определенных формах депрессии). Аналогичные данные получены и при изучении лекарственных средств, ослабляющих агрессивность. Таким образом, ослабление
тревожности и агрессивности может способствовать улучшению клинической картины во время депрессивного эпизода.
2. Истинная причина нарушений в серотонинергической системе при депрессии остается невыясненной. Неизвестно также, какие препараты, избирательно действующие на обмен серотонина, способны нормализовать активность этой системы. В таких исследованиях определенную пользу могут принести методы компьютерной томографии, медикаментозные методы лечения с использованием агонистов и антагонистов серотонина, специфичных к разным типам 5-ГТ-рецепторов. В настоящее время такие препараты разработаны, но их использование при проведении экспериментальных исследований на людях сопряжено с непреодолимыми трудностями.
3. Я предполагаю, что некоторые формы депрессии следует относить не к аффективному, а к тревожно-агрессивному расстройству. Эта гипотеза способна привлечь внимание не только обитателей интеллектуальной башни из слоновой кости, проводящих время в уединенных размышлениях о природе вещей. Здесь, на мой взгляд, уместна аналогия с воспале&heip;
комментариев нет